Tout le drame, objet d’une commande adressée à Claudel par Max Reinhardt en 1927 en vue d’une mise en scène à grand spectacle, était initialement conçu comme le livret d’un opéra dont la partition était confiée à Darius Milhaud. Après la défection de Reinhardt, Milhaud négocia la représentation de l’Opéra avec le directeur du Staats Oper Unter den Linden de Berlin, où il fut créé avec succès, en l’absence de Claudel retenu par ses obligations d’ambassadeur aux États-Unis, le 5 mai 1930. Somptueusement mise en scène par le directeur de l’Opéra, l’œuvre obtint un vif succès
Après l’échec de divers projets, notamment aux États-Unis, l’opéra ne fut rejoué que dans les années 1950, à Cologne en 1950, à New York et à Rome en 1952, en Buenos Aires en 1953, au Théâtre des Champs-Élysées à Paris enfin en 1956, après la mort de Claudel.
La partition de Milhaud fut exécutée, sous forme d’oratorio, sans décor ni costumes, à Nantes et à Paris en 1936, avec les chœurs de la Schola Cantorum, sous la direction de Pierre Monteux, puis à nouveau à la salle Pleyel en 1939, sous la direction de Manuel Rosenthal, à Bruxelles en 1940 et 1946 par les soins de Paul Collaer, en 1973 au Palais des Beaux-Arts de Bruxelles à l’occasion du 80e anniversaire de Milhaud.
En 1947, Claudel s’intéressa à un projet de film, pour lequel il sollicita le cinéaste Jacques Becker, qui se récusa. Pour cette adaptation cinématographique, il rédigea un scénario où la part du pittoresque et du comique était vigoureusement accentuée, selon le goût qu’il manifestait alors pour la farce.
À l’intention de Jean-Louis Barrault, Claudel avait envisagé de composer une version proprement dramatique de l’œuvre, en demandant à Milhaud d’écrire une partition nouvelle, adaptée plus étroitement à l’action. Cette version fut créée le 21 mai 1953 au Grand Théâtre de Bordeaux, dans la mise en scène de Jean-Louis Barrault, puis reprise à l’automne au Théâtre Marigny. Un écran en forme de voile associait avec bonheur, dramatiquement et symboliquement, l’action et les projections cinématographiques. Jean-Louis Barrault tenait le rôle de Christophe Colomb I, Madeleine Renaud jouait le personnage de la reine Isabelle, l’Explicateur était interprété par Pierre Bertin. Le spectacle obtint un grand succès et l’auteur reçut une chaleureuse ovation. Il en fut de même en octobre 1953 lors de la reprise à Paris, puis en tournée en Amérique du Sud. Barrault remit l’œuvre en scène à l’Odéon-Théâtre de France en 1960, puis au théâtre d’Orsay, dont la charpente en forme de nef évoquait une caravelle, en 1975, à l’occasion du vingtième anniversaire de la mort de Claudel. Lui-même interprétait le personnage de Christophe Colomb II, le personnage historique étant incarné cette fois par Laurent Terzieff. De très nombreuses représentations de l’œuvre, dans sa version dramatique, et plus rarement lyrique, eurent lieu par la suite, entre autres à l’opéra de Marseille en 1984, à Colmar et à Montpellier en 1990, au festival d’Avignon et à Gdynia en Pologne en 1992, et de nouveau au Staats Oper Unter den Linden de Berlin en 1998, dans la version lyrique de 1930, audacieusement mise en scène par Peter Greenaway.